骨とミトコンドリアの関係について

骨は身体を機械的に支え、重要な臓器を保護するだけでなく、血液細胞を産生し、ミネラルを貯蔵し、内分泌調節に影響を与える生きた組織です。加齢、ホルモンバランスの乱れ、栄養素の欠乏/不足、ある種の薬剤の頻用などの結果、骨のリモデリングサイクルのバランスが崩れ、骨吸収率が骨形成率を上回ることがあります。

最近の統計によると、50歳以上の米国成人の大腿骨頸部、腰椎のいずれか、または両方における骨粗鬆症の有病率は12.6％であり、同じ集団における低骨量（すなわち、骨粗鬆症の前駆症状である骨減少症）の有病率は43.1％でした (1)。骨の健康の重要な要素は骨格筋の健康です。加齢に伴う筋肉量の低下は継続的なプロセスであり、除脂肪体重の減少は早ければ30歳から始まることを示唆する研究もあります (2)。

骨と筋肉のユニットクロストーク、骨サルコペニア、ミトコンドリアの役割

最近の研究では、骨と筋肉は1つのユニットとして、両組織から分泌される分子がクロストークしながら体内のホメオスタシス（恒常性）を維持するという概念を支持しています (3,4) 。骨粗鬆症が骨量の低下と骨組織の劣化を特徴とするのに対し、サルコペニアは筋力や身体能力の低下を伴う筋肉量の進行性の減少です。両疾患には多くの共通した生物学的経路があることを示す証拠が増えつつあります (3,4)。

実際、「オステオ（骨）サルコペニア」と呼ばれる加齢に関連した筋骨格系症候群が新たに同定され、骨と筋肉が同時に障害されることの病理学的関連性が強調されています (5)。オステオサルコペニアは、穴だらけで脆弱な骨と、低い筋肉量と筋肉の機能低下 (4,6)を特徴とし、転倒、骨折、死亡のリスクを増大させます (7)。

ミトコンドリアは、骨と筋肉のユニットの健康に不可欠な役割を果たしています。ミトコンドリアの機能と量は、骨における骨芽細胞と破骨細胞の維持や (8,9)、筋肉における筋細胞の最適な機能にとって重要です (10)。

ミトコンドリアの性能に注目した最近の動物実験によると、ミトコンドリアの機能不全は骨形成を損ない、破骨細胞の活性を高め、加齢に伴う骨喪失を促進することが示唆されています (11)。筋肉全体の老化に関連して、ミトコンドリアは中心的な調節因子です (2)。特に、筋細胞におけるミトコンドリアの完全性の喪失は、加齢に伴う筋変性の潜在的な因子として認識されています (10,12)。

加齢に伴う筋骨格系の健康に対処するために、ミトコンドリアの機能を最適化することは、骨の質と筋肉量の両方にプラスの影響を与え、あるいは加齢に伴う骨や筋肉の障害を逆転させることができるのでしょうか？

筋骨格系とミトコンドリアの健康をつなぐ

細胞老化は、筋肉や骨を含む様々な身体組織にわたる、加齢に伴う進行性の機能低下に関与しています (13)。ミトコンドリアの性能の質は老化の重要な要素でもあります (10)。エネルギー代謝の障害とミトコンドリアのホメオスタシス異常は、老化の悪影響を助長しまう。老化細胞は機能不全のミトコンドリアを蓄積し、活性酸素種（ROS）産生を増加させます (13,14)。

加えて、継続的な研究により、ミトコンドリアが関与する正確なメカニズムが解明されるつつありますが、老化細胞では、マイトファジー（より一般的にはオートファジーとして知られるミトコンドリアの選択的細胞内リサイクル）が減少していることがわかっています (14)。

ミトコンドリアの質と機能が最適でない環境では、筋骨格系の健康に悪影響を及ぼします。例えば

• ミトコンドリアの生体エネルギーと品質管理システムは、骨の恒常性における幹細胞を制御しています。エネルギー代謝や酸化ストレスが、加齢に伴う骨幹細胞の機能障害に関与していることを示す証拠が増えています (15)。

• マイトファジーは、骨芽細胞および破骨細胞の増殖、分化、機能において重要な役割を果たしていることが示唆されています。マイトファジーの調節異常は、損傷を受けたミトコンドリアを促進し、骨障害における骨芽細胞のアポトーシスや破骨細胞形成を誘導する可能性があります (8, 16, 17) 。

• ミトコンドリアの質は筋肉の健康維持に重要な役割を果たしています。マイトファジーの機能不全、活性酸素産生の増加、ミトコンドリア生合成の低下、ミトコンドリアのアポトーシス感受性の増大は、すべて加齢に関連した筋萎縮やサルコペニアと関連している可能性があります (2)。

動物実験から、ミトコンドリアの機能障害を特異的に標的とする治療法が、加齢に伴う筋骨格系の機能改善に有望であることが示唆されました (13)。2020年の動物実験では、代表的な短鎖脂肪酸である酪酸ナトリウムのミトコンドリア経路と機能に対する有益な効果が検討されました。その結果、酪酸ナトリウムはミトコンドリアの抗酸化酵素とエネルギー代謝を促進し、骨の微細構造とカルシウムのホメオスタシスを維持し、骨代謝を活性化して骨量の減少を逆転させることが示されました (18)。

他の研究では、運動がPGC-1αのレベルを上昇させ、ミトコンドリアの生合成を制御し、PGC-1α/SIRT1シグナル伝達経路を通じて骨格筋量の減少を抑制することが示唆されています (19)。

臨床応用

ライフスタイルの改善は、筋骨格系の健康をサポートするのに役立ちます。抗炎症性の食事 (20)、運動 (21)、およびオメガ3脂肪酸 (22) やプロバイオティクス (23, 24)などのサプリメントが、骨密度や骨質にプラスの影響を与える可能性があることが研究により示唆されています。

サルコペニアの患者に推奨される治療法には、筋肉の減少を抑制し、筋肉量を回復させる適切な運動介入が含まれます (25, 26)。筋力を増強するには、質の高いタンパク質の増加 (27) とビタミンD (28) またはオメガ3脂肪酸 (29)の補給が考えられます。ミトコンドリアの機能不全をターゲットとし、ライフスタイルの治療を通じてミトコンドリアの健康を高めることも、骨と筋肉の両方の障害に対処するのに役立つ可能性があります。

機能性医学のフードプランの一つであるミトコンドリア・フード・プランのような治療食プランでは、エネルギー産生を改善するために、ミトコンドリアの生合成をサポートする栄養を使用しています。さらに、断続的な断食は、患者個人の栄養戦略に適したものであれば、ミトコンドリアの機能にプラスの影響を与え、エネルギー代謝と健康全般を増進させる可能性があることが、研究によって示唆されています (30, 31)。

運動はミトコンドリアをサポートするもう1つの治療法であり、ミトコンドリア含量の増加を促し、各ミトコンドリアの呼吸能力を改善し、活性酸素産生を減少させます (32, 33)。2021年のレビューでは、異なる運動様式が骨格筋ミトコンドリアにおける加齢に関連した変化をどのように逆転させる可能性があるかが調査されました。このレビューでは、持久力トレーニングとレジスタンストレーニングは、別々に、あるいは組み合わせて行うことで、ミトコンドリアの老化と筋障害に対する効果が示唆されていることがわかりました (34)。具体的には

• レジスタンストレーニングは、可動性、筋力、動きを維持・改善し、骨格筋の機能を維持する (34)。

• 持久力トレーニングは、エネルギー代謝、代謝の柔軟性、筋肉の質を向上させる (34)。

• 複合トレーニングは、ミトコンドリアのパフォーマンスと質を強化し、老化した骨格筋のエネルギー的・機能的な健康を維持するために、これらの注目される利点を組み合わせることができる (34)。

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